El coronavirus tiene un patrón de infección variado, pero se sabe que produce una insuficiencia respiratoria grave que, en un alto porcentaje de casos, requiere la necesidad de cuidados intensivos. Según los datos disponibles, entre el 20-25 por ciento de las personas infectadas por la COVID-19 progresan hacia un síndrome de distrés respiratorio agudo que cursa con neumonía. Esta afectación pulmonar puede ir desde moderada a muy grave. Prueba de ello fue el colapso que se produjo en la primera ola de las UCI de todo el mundo.
Tras su paso por el hospital los pacientes se recuperan, pero ese periodo de recuperación varía mucho de unos pacientes a otros y no hay indicadores específicos que guíen su evolución.
Y es que la mayor parte de los problemas respiratorios que aparecen en los pacientes infectados por el SARS-CoV-2 se debe a la afectación pulmonar, derivada del síndrome de liberación de citocinas.
Tal y como explica José Luis Izquierdo Alonso, jefe del Servicio de Neumología del Hospital Universitario de Guadalajara y profesor titular de Medicina de la Universidad de Alcalá de Henares, la infección por SARS-CoV-2 provoca la patología por coronavirus 2019 (COVID-19) y se puede asociar a una evolución clínica grave, incluido el síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA). Esta situación se acompaña de una liberación masiva de citoquinas, lo que se ha denominado tormenta de citoquinas, desarrollo de un estrés oxidativo sistémico y un estado protrombótico.
En este contexto, se ha estudiado el papel de la acetilcisteína (NAC) en el manejo del paciente con COVID-19. “La NAC es una molécula conocida por su efecto mucolítico, pero además posee actividad antioxidante directa e indirecta como precursor del glutatión reducido (GSH). La acción antioxidante media en la regulación de las citoquinas inflamatorias dependientes del estado redox, reduciendo el estado inflamatorio”, indica el especialista a EL MÉDICO.
Experiencia con NAC
En esta misma línea se manifiesta Germán Peces Barba, jefe de Sección de Neumología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, y vicepresidente de Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR). “Nosotros empezamos a trabajar con NAC en la COVID-19 por práctica clínica. Es una molécula que conocemos desde hace muchos años y está muy disponible, muy accesible y se tolera muy bien. Se conoce bien su efecto y se puede administrar por vía oral y por vía intravenosa. Nosotros la empezamos a utilizar en el enfermo más grave. Si no tenía capacidad de ingesta por boca, se administraba por vía endovenosa. Esa es nuestra experiencia de administración endovenosa”, detalla el neumólogo a EL MÉDICO.
Papel en la respuesta inflamatoria
Para entender el papel que puede tener la NAC en restablecer los niveles normales de la respuesta inflamatoria, el Dr. Izquierdo explica que “es el resultado de una estrecha interrelación entre el estrés oxidativo y la inflamación, en cuya respuesta contribuyen varios mediadores, entre los que se encuentran IL-1beta, IL6, TNF-a, y kappa B (κB) / factor nuclear kappa B (NF-κB), que median en la regulación dependiente de redox de las citocinas inflamatorias”.
Asimismo, recuerda que “la acetilcisteína, además de ser conocida por su efecto mucolítico, la NAC posee actividad antioxidante directa e indirecta como precursor del glutatión reducido (GSH). También se han descrito otras actividades, como restaurar la respuesta de las células inmunitarias, modulando la respuesta inmunitaria e inflamatoria, contrarrestar el estado trombótico y poseer un efecto antiviral”.
Práctica clínica
En el Servicio de Neumología del Hospital Universitario de Guadalajara, desde el inicio de la pandemia, han incluido la NAC como tratamiento inicial de pacientes con COVID-19. “Esto ha permitido hacer un análisis a través de inteligencia artificial y Big Data de los resultados obtenidos en los hospitales de Castilla-La Mancha”, detalla el especialista, quien añade que los resultados preliminares muestran resultados favorables, que actualmente están siendo evaluados en una revista científica de prestigio.
El Dr. Peces Barba también comenta su experiencia durante la pandemia. “En la primera ola, cuando tuvimos una avalancha muy grande de enfermos graves y veíamos que muchos de ellos tenían grandes impactaciones de moco con necesidad de hacer aspiraciones y limpieza bronquial, utilizamos la NAC por su efecto mucolítico. A partir de ahí, la hemos dejado puesta en el protocolo de, al menos, los pacientes graves”.
Análisis efectuados
El especialista ha dejado claro que no han hecho un análisis comparativo de los pacientes testigos; es decir, de los pacientes que venían recibiendo NAC frente a los que no, puesto que hay muchos pacientes que no la recibieron en la primera ola. “Lo que sí hemos analizado”, indica el neumólogo, “son los grupos de casos que recibieron NAC frente a los que no recibieron, incluido un análisis multivariable con todos los datos que pudimos recoger de las historias clínicas electrónicas. Vimos de forma observacional que había un efecto significativo de NAC, basados en datos de menor mortalidad”.
El especialista insiste en que son datos que son necesarios confirmar, puesto que todos los análisis retrospectivos requieren una confirmación.
Efecto positivo
Pero, aun así, “el hecho de que viéramos un efecto positivo nos ha animado a ampliar la muestra en un grupo mayor que ha sido tratado con este fármaco durante un periodo de tiempo también mayor. Estamos pendientes de hacer un análisis más ampliado y con un mayor número de casos procedentes de la primera ola para saber si este resultado se puede confirmar también de manera prospectiva”.
Peces Barba insiste en que se tienen que basar en la evidencia científica. “Los beneficios que reporta este fármaco, que es conocido como inhibidor del estrés oxidativo, está en su acción como antioxidante. En el seno de una enfermedad infecciosa con una respuesta inflamatoria de un alto componente grave, un fármaco antioxidante es potencialmente beneficioso. Hay datos experimentales que lo confirman, pero es verdad que no disponemos de un estudio clínico que confirme a nivel de pacientes su eficacia y su beneficio en estos casos. Aún no está confirmado”.
Recomendación
El vicepresidente de SEPAR recuerda que tiene una experiencia personal favorable, por lo que han incluido la NAC en su protocolo de enfermos graves. Por tanto, “no podemos ampliar nuestra recomendación porque falta la evidencia científica que necesitamos para hacerlo. Pero, basándonos en nuestra apreciación personal, subjetiva o del grupo que hemos estado atendiendo a los pacientes y en un análisis retrospectivo que también indica un posible efecto, la mantenemos en pacientes graves que hospitalizan y que requieren altos soportes de oxígeno”.
Para contextualizar mejor estas valoraciones profesionales es conveniente profundizar en los aspectos fisiopatológicos de la infección por SARS-CoV-2.
Vía de entrada
Por lo que se sabe hasta ahora, la vía que utiliza el SARS-CoV-2 para adentrarse en el organismo es la respiratoria. Infecta a las células endoteliales uniéndose al receptor de la ECA2 para acceder al interior celular.
Una vez que el virus se introduce en el organismo, se activa tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo, que a su vez son los responsables de producir el síndrome de liberación de citocinas. Es importante destacar que modular esta respuesta inflamatoria descontrolada es clave para controlar la progresión de la enfermedad a sus fases más graves.
Modular la respuesta
En este sentido, las intervenciones terapéuticas empleadas han obtenido resultados variables. Por esta razón, es importante encontrar la forma de poder modular la respuesta inflamatoria descontrolada en la que intervienen distintos elementos. Una vez que se conozcan estos mecanismos se podrá actuar sobre ellos con distintas dianas terapéuticas.
En el punto de mira están los receptores ECA2, que se encuentran en la superficie celular y que compiten por los mismos sustratos, la angiotensina I y II. El equilibrio entre la ECA y la ECA2 es propio de cada persona, pero si prevalece la ECA puede haber una mayor inflamación.
Según se ha demostrado en varios estudios, como (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 2005, 11, 875–879, la infección por el SARS-CoV-2 regula a la baja la abundancia de ECA2 en las superficies celulares y produce una acumulación excesiva y tóxica de ANGII, puede provocar insuficiencia respiratoria y miocarditis fulminante.
Citoquinas implicadas
El aumento de la IL-6, la principal citoquina causante de la inflamación en el caso de COVID-19, permite el desarrollo de estrés oxidativo mitocondrial, así como un desequilibrio en el sistema redox. El fallo endógeno del principal antioxidante intracelular, el glutatión, y el aumento de la glutatión reductasa pueden ser las bases de las formas graves y de la muerte por COVID-19.
Además, el desequilibrio redox en las células del epitelio alveolar, su apoptosis, el aumento de la inflamación y, en consecuencia, la alteración del intercambio gaseoso, también provocan un aumento local de los niveles de angiotensina-2 tras la inactivación de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) por el virus del SARS-CoV-2.
Primeras respuestas
Una de las primeras respuestas inmunitarias durante la infección vírica es la producción de citocinas y quimiocinas por parte de las células inmunitarias. En las primeras fases de la infección por el SARSCoV-2 se han detectado niveles elevados de IL-8, que resulta ser un fuerte quimioatrayente para los neutrófilos.
Una vez activados por la infección, los neutrófilos son rápidamente reclutados a las localizaciones de la inflamación en los pulmones, donde producen y secretan citoquinas, enzimas, incluyendo la elastasa (NE), especies reactivas de oxígeno (ROS) por explosión oxidativa, y finalmente liberan ADN para formar trampas extracelulares de neutrófilos (NETs).
Citocinas proinflamatorias
En los pacientes con infección grave por coronavirus, se ha asociado un mayor número de neutrófilos con la gravedad de la enfermedad, debido probablemente a la producción de grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias, lo que hace que se forme la denominada tormenta de citoquinas.
La actividad de la elastasa puede explicar, en parte, el aumento significativo del dímero D y la hemorragia pulmonar observados en los pacientes con COVID-19. Cualquier medida que pueda suprimir la activación de los neutrófilos podría mejorar los resultados de los pacientes con COVID-19.
Inmunidad celular
También hay que tener en cuenta que la inmunidad celular es necesaria para que el huésped luche frente a una infección vírica, que está regulada por un equilibrio oxidante-antioxidante.
Este equilibrio se mantiene gracias a los antioxidantes, incluido el glutatión. En las células inmunitarias de las personas mayores o inmunodeprimidas las ROS aumentan con la disminución del glutatión, lo que provoca una desregulación de las respuestas inmunitarias, en particular de las funciones mediadas por las células T. Además de las funciones deprimidas, se ha descubierto que el número de linfocitos, incluidos los linfocitos T CD4+ y CD8+, disminuye linealmente con la edad.
Acción en la COVID-19
Ante el SARS-CoV-2, la NAC puede restablecer los niveles normales de la respuesta inflamatoria, en dos direcciones. Una se centra en restaurar las respuestas normales de las células inmunitarias a través de la inhibición de la apoptosis de las células T, lo que puede hacer que se reduzca potencialmente la incidencia o la gravedad de la neumonía asociada a la infección vírica. La otra se basa en que, ante los bajos niveles de GSH que se han visto en los casos graves de la enfermedad, sería destacable buscar el modo de restaurar los niveles de GSH para poder proteger de la COVID-19 a las personas que son más vulnerables.
Antioxidante maestro
El glutatión existe en estado reducido (GSH) y oxidado (GSSG). El glutatión (GSH) tiene la función de antioxidante maestro en todos los tejidos. En la alta concentración de la forma reducida (milimolar) destaca su papel central en el control de muchos procesos como la desintoxicación, el plegamiento de proteínas, la defensa antiviral y la respuesta inmunitaria. La regeneración de GSH a partir de GSSG es catalizada por la glutatión reductasa.
Se sabe que los antioxidantes, como la N-acetilcisteína, aumentan el contenido intracelular de GSH, secuestran los radicales libres y protegen el ADN, las proteínas del citosol y los lípidos de las membranas celulares. Por eso, se ha estado añadiendo al tratamiento estándar en pacientes con COVID-19.
Inmunidad adaptativa
Bajo esta premisa, algunos autores plantean la hipótesis de que la NAC podría actuar como un potencial agente terapéutico para los pacientes con infección por SARS-CoV-2, teniendo en cuenta datos previos sobre su papel en la inhibición de la replicación de otros virus, el aumento de la cantidad intra y extracelular de L-cisteína, de la cantidad de glutatión en sangre, del número de CD4+ y CD8+ y una menor pérdida de células T.
Las actividades farmacológicas de la NAC y su función en los mecanismos de progresión de la enfermedad la convierten en un agente terapéutico para la COVID-19, ya que los tratamientos actuales son limitados y, en ocasiones, no son óptimos.
La NAC parece segura, tolerable, asequible y está disponible, lo que aumenta su interés. Aunque la eficacia clínica y los regímenes de dosificación de la NAC han sido probados en entorno de práctica clínica con series de pacientes reducidas, los resultados son prometedores.
Validar resultados
De hecho, la experiencia aportada por algunos centros hospitalarios españoles durante la pandemia abre la posibilidad de iniciar estudios que validen los resultados obtenidos en pacientes con COVID-19 ingresados que recibieron un tratamiento con NAC añadido al tratamiento convencional, teniendo en cuenta su papel como precursor de glutatión, que es la principal molécula antioxidante dentro de la cascada del estrés oxidativo.
Los beneficios de la NAC se deben a su acción como antioxidante. En una enfermedad infecciosa que tiene una respuesta inflamatoria grave, una molécula antioxidante puede ser potencialmente beneficiosa.
De hecho, los datos experimentales confirman esta hipótesis, avalada también por la experiencia acumulada en diversos centros hospitalarios durante la pandemia, sobre todo, en la primera ola. Habrá que seguir trabajando en esta línea de una forma más adecuada para poder dar validez científica a la experiencia acumulada.