El coronavirus tiene un patr\u00f3n de infecci\u00f3n variado, pero se sabe que produce una insuficiencia respiratoria grave que, en un alto porcentaje de casos, requiere la necesidad de cuidados intensivos. Seg\u00fan los datos disponibles, entre el 20-25 por ciento de las personas infectadas por la COVID-19 progresan hacia un s\u00edndrome de distr\u00e9s respiratorio agudo que cursa con neumon\u00eda. Esta afectaci\u00f3n pulmonar puede ir desde moderada a muy grave. Prueba de ello fue el colapso que se produjo en la primera ola de las UCI de todo el mundo.<\/p>\n\n\n\n
Tras su paso por el hospital los pacientes se recuperan, pero ese periodo de recuperaci\u00f3n var\u00eda mucho de unos pacientes a otros y no hay indicadores espec\u00edficos que gu\u00eden su evoluci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n
Y es que la mayor parte de los problemas respiratorios que aparecen en los pacientes infectados por el SARS-CoV-2 se debe a la afectaci\u00f3n pulmonar, derivada del s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citocinas.<\/p>\n\n\n\n
Tal y como explica Jos\u00e9 Luis Izquierdo Alonso, jefe del Servicio de Neumolog\u00eda del Hospital Universitario de Guadalajara y profesor titular de Medicina de la Universidad de Alcal\u00e1 de Henares, la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 provoca la patolog\u00eda por coronavirus 2019 (COVID-19) y se puede asociar a una evoluci\u00f3n cl\u00ednica grave, incluido el s\u00edndrome de distr\u00e9s respiratorio del adulto (SDRA). Esta situaci\u00f3n se acompa\u00f1a de una liberaci\u00f3n masiva de citoquinas, lo que se ha denominado tormenta de citoquinas, desarrollo de un estr\u00e9s oxidativo sist\u00e9mico y un estado protromb\u00f3tico.<\/p>\n\n\n\n
En este contexto, se ha estudiado el papel de la acetilciste\u00edna (NAC) en el manejo del paciente con COVID-19. \u201cLa NAC es una mol\u00e9cula conocida por su efecto mucol\u00edtico, pero adem\u00e1s posee actividad antioxidante directa e indirecta como precursor del glutati\u00f3n reducido (GSH). La acci\u00f3n antioxidante media en la regulaci\u00f3n de las citoquinas inflamatorias dependientes del estado redox, reduciendo el estado inflamatorio\u201d, indica el especialista a EL M\u00c9DICO.<\/p>\n\n\n\n
En esta misma l\u00ednea se manifiesta Germ\u00e1n Peces Barba, jefe de Secci\u00f3n de Neumolog\u00eda del Hospital Universitario Fundaci\u00f3n Jim\u00e9nez D\u00edaz, de Madrid, y vicepresidente de Sociedad Espa\u00f1ola de Neumolog\u00eda y Cirug\u00eda Tor\u00e1cica (SEPAR). \u201cNosotros empezamos a trabajar con NAC en la COVID-19 por pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Es una mol\u00e9cula que conocemos desde hace muchos a\u00f1os y est\u00e1 muy disponible, muy accesible y se tolera muy bien. Se conoce bien su efecto y se puede administrar por v\u00eda oral y por v\u00eda intravenosa. Nosotros la empezamos a utilizar en el enfermo m\u00e1s grave. Si no ten\u00eda capacidad de ingesta por boca, se administraba por v\u00eda endovenosa. Esa es nuestra experiencia de administraci\u00f3n endovenosa\u201d, detalla el neum\u00f3logo a EL M\u00c9DICO.<\/p>\n\n\n\n
Para entender el papel que puede tener la NAC en restablecer los niveles normales de la respuesta inflamatoria, el Dr. Izquierdo explica que \u201ces el resultado de una estrecha interrelaci\u00f3n entre el estr\u00e9s oxidativo y la inflamaci\u00f3n, en cuya respuesta contribuyen varios mediadores, entre los que se encuentran IL-1beta, IL6, TNF-a, y kappa B (\u03baB) \/ factor nuclear kappa B (NF-\u03baB), que median en la regulaci\u00f3n dependiente de redox de las citocinas inflamatorias\u201d.<\/p>\n\n\n\n
Asimismo, recuerda que \u201cla acetilciste\u00edna, adem\u00e1s de ser conocida por su efecto mucol\u00edtico, la NAC posee actividad antioxidante directa e indirecta como precursor del glutati\u00f3n reducido (GSH). Tambi\u00e9n se han descrito otras actividades, como restaurar la respuesta de las c\u00e9lulas inmunitarias, modulando la respuesta inmunitaria e inflamatoria, contrarrestar el estado tromb\u00f3tico y poseer un efecto antiviral\u201d.<\/p>\n\n\n\n
En el Servicio de Neumolog\u00eda del Hospital Universitario de Guadalajara, desde el inicio de la pandemia, han incluido la NAC como tratamiento inicial de pacientes con COVID-19. \u201cEsto ha permitido hacer un an\u00e1lisis a trav\u00e9s de inteligencia artificial y Big Data de los resultados obtenidos en los hospitales de Castilla-La Mancha\u201d, detalla el especialista, quien a\u00f1ade que los resultados preliminares muestran resultados favorables, que actualmente est\u00e1n siendo evaluados en una revista cient\u00edfica de prestigio.<\/p>\n\n\n\n
El Dr. Peces Barba tambi\u00e9n comenta su experiencia durante la pandemia. \u201cEn la primera ola, cuando tuvimos una avalancha muy grande de enfermos graves y ve\u00edamos que muchos de ellos ten\u00edan grandes impactaciones de moco con necesidad de hacer aspiraciones y limpieza bronquial, utilizamos la NAC por su efecto mucol\u00edtico. A partir de ah\u00ed, la hemos dejado puesta en el protocolo de, al menos, los pacientes graves\u201d.<\/p>\n\n\n\n
El especialista ha dejado claro que no han hecho un an\u00e1lisis comparativo de los pacientes testigos; es decir, de los pacientes que ven\u00edan recibiendo NAC frente a los que no, puesto que hay muchos pacientes que no la recibieron en la primera ola. \u201cLo que s\u00ed hemos analizado\u201d, indica el neum\u00f3logo, \u201cson los grupos de casos que recibieron NAC frente a los que no recibieron, incluido un an\u00e1lisis multivariable con todos los datos que pudimos recoger de las historias cl\u00ednicas electr\u00f3nicas. Vimos de forma observacional que hab\u00eda un efecto significativo de NAC, basados en datos de menor mortalidad\u201d.<\/p>\n\n\n\n
El especialista insiste en que son datos que son necesarios confirmar, puesto que todos los an\u00e1lisis retrospectivos requieren una confirmaci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n
Pero, aun as\u00ed, \u201cel hecho de que vi\u00e9ramos un efecto positivo nos ha animado a ampliar la muestra en un grupo mayor que ha sido tratado con este f\u00e1rmaco durante un periodo de tiempo tambi\u00e9n mayor. Estamos pendientes de hacer un an\u00e1lisis m\u00e1s ampliado y con un mayor n\u00famero de casos procedentes de la primera ola para saber si este resultado se puede confirmar tambi\u00e9n de manera prospectiva\u201d.<\/p>\n\n\n\n
Peces Barba insiste en que se tienen que basar en la evidencia cient\u00edfica. \u201cLos beneficios que reporta este f\u00e1rmaco, que es conocido como inhibidor del estr\u00e9s oxidativo, est\u00e1 en su acci\u00f3n como antioxidante. En el seno de una enfermedad infecciosa con una respuesta inflamatoria de un alto componente grave, un f\u00e1rmaco antioxidante es potencialmente beneficioso. Hay datos experimentales que lo confirman, pero es verdad que no disponemos de un estudio cl\u00ednico que confirme a nivel de pacientes su eficacia y su beneficio en estos casos. A\u00fan no est\u00e1 confirmado\u201d.<\/p>\n\n\n\n
El vicepresidente de SEPAR<\/a> recuerda que tiene una experiencia personal favorable, por lo que han incluido la NAC en su protocolo de enfermos graves. Por tanto, \u201cno podemos ampliar nuestra recomendaci\u00f3n porque falta la evidencia cient\u00edfica que necesitamos para hacerlo. Pero, bas\u00e1ndonos en nuestra apreciaci\u00f3n personal, subjetiva o del grupo que hemos estado atendiendo a los pacientes y en un an\u00e1lisis retrospectivo que tambi\u00e9n indica un posible efecto, la mantenemos en pacientes graves que hospitalizan y que requieren altos soportes de ox\u00edgeno\u201d.<\/p>\n\n\n\n Para contextualizar mejor estas valoraciones profesionales es conveniente profundizar en los aspectos fisiopatol\u00f3gicos de la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2.<\/p>\n\n\n\n Por lo que se sabe hasta ahora, la v\u00eda que utiliza el SARS-CoV-2 para adentrarse en el organismo es la respiratoria. Infecta a las c\u00e9lulas endoteliales uni\u00e9ndose al receptor de la ECA2 para acceder al interior celular.<\/p>\n\n\n\n Una vez que el virus se introduce en el organismo, se activa tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo, que a su vez son los responsables de producir el s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citocinas. Es importante destacar que modular esta respuesta inflamatoria descontrolada es clave para controlar la progresi\u00f3n de la enfermedad a sus fases m\u00e1s graves.<\/p>\n\n\n\n En este sentido, las intervenciones terap\u00e9uticas empleadas han obtenido resultados variables. Por esta raz\u00f3n, es importante encontrar la forma de poder modular la respuesta inflamatoria descontrolada en la que intervienen distintos elementos. Una vez que se conozcan estos mecanismos se podr\u00e1 actuar sobre ellos con distintas dianas terap\u00e9uticas.<\/p>\n\n\n\n En el punto de mira est\u00e1n los receptores ECA2, que se encuentran en la superficie celular y que compiten por los mismos sustratos, la angiotensina I y II. El equilibrio entre la ECA y la ECA2 es propio de cada persona, pero si prevalece la ECA puede haber una mayor inflamaci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n Seg\u00fan se ha demostrado en varios estudios, como (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 2005, 11, 875\u2013879<\/em>, la infecci\u00f3n por el SARS-CoV-2 regula a la baja la abundancia de ECA2 en las superficies celulares y produce una acumulaci\u00f3n excesiva y t\u00f3xica de ANGII, puede provocar insuficiencia respiratoria y miocarditis fulminante.<\/p>\n\n\n\n El aumento de la IL-6, la principal citoquina causante de la inflamaci\u00f3n en el caso de COVID-19, permite el desarrollo de estr\u00e9s oxidativo mitocondrial, as\u00ed como un desequilibrio en el sistema redox. El fallo end\u00f3geno del principal antioxidante intracelular, el glutati\u00f3n, y el aumento de la glutati\u00f3n reductasa pueden ser las bases de las formas graves y de la muerte por COVID-19.<\/p>\n\n\n\n Adem\u00e1s, el desequilibrio redox en las c\u00e9lulas del epitelio alveolar, su apoptosis, el aumento de la inflamaci\u00f3n y, en consecuencia, la alteraci\u00f3n del intercambio gaseoso, tambi\u00e9n provocan un aumento local de los niveles de angiotensina-2 tras la inactivaci\u00f3n de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) por el virus del SARS-CoV-2.<\/p>\n\n\n\n Una de las primeras respuestas inmunitarias durante la infecci\u00f3n v\u00edrica es la producci\u00f3n de citocinas y quimiocinas por parte de las c\u00e9lulas inmunitarias. En las primeras fases de la infecci\u00f3n por el SARSCoV-2 se han detectado niveles elevados de IL-8, que resulta ser un fuerte quimioatrayente para los neutr\u00f3filos.<\/p>\n\n\n\n Una vez activados por la infecci\u00f3n, los neutr\u00f3filos son r\u00e1pidamente reclutados a las localizaciones de la inflamaci\u00f3n en los pulmones, donde producen y secretan citoquinas, enzimas, incluyendo la elastasa (NE), especies reactivas de ox\u00edgeno (ROS) por explosi\u00f3n oxidativa, y finalmente liberan ADN para formar trampas extracelulares de neutr\u00f3filos (NETs).<\/p>\n\n\n\n En los pacientes con infecci\u00f3n grave por coronavirus, se ha asociado un mayor n\u00famero de neutr\u00f3filos con la gravedad de la enfermedad, debido probablemente a la producci\u00f3n de grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias, lo que hace que se forme la denominada tormenta de citoquinas.<\/p>\n\n\n\n La actividad de la elastasa puede explicar, en parte, el aumento significativo del d\u00edmero D y la hemorragia pulmonar observados en los pacientes con COVID-19. Cualquier medida que pueda suprimir la activaci\u00f3n de los neutr\u00f3filos podr\u00eda mejorar los resultados de los pacientes con COVID-19.<\/p>\n\n\n\n Tambi\u00e9n hay que tener en cuenta que la inmunidad celular es necesaria para que el hu\u00e9sped luche frente a una infecci\u00f3n v\u00edrica, que est\u00e1 regulada por un equilibrio oxidante-antioxidante.<\/p>\n\n\n\n Este equilibrio se mantiene gracias a los antioxidantes, incluido el glutati\u00f3n. En las c\u00e9lulas inmunitarias de las personas mayores o inmunodeprimidas las ROS aumentan con la disminuci\u00f3n del glutati\u00f3n, lo que provoca una desregulaci\u00f3n de las respuestas inmunitarias, en particular de las funciones mediadas por las c\u00e9lulas T. Adem\u00e1s de las funciones deprimidas, se ha descubierto que el n\u00famero de linfocitos, incluidos los linfocitos T CD4+ y CD8+, disminuye linealmente con la edad.<\/p>\n\n\n\n Ante el SARS-CoV-2, la NAC puede restablecer los niveles normales de la respuesta inflamatoria, en dos direcciones. Una se centra en restaurar las respuestas normales de las c\u00e9lulas inmunitarias a trav\u00e9s de la inhibici\u00f3n de la apoptosis de las c\u00e9lulas T, lo que puede hacer que se reduzca potencialmente la incidencia o la gravedad de la neumon\u00eda asociada a la infecci\u00f3n v\u00edrica. La otra se basa en que, ante los bajos niveles de GSH que se han visto en los casos graves de la enfermedad, ser\u00eda destacable buscar el modo de restaurar los niveles de GSH para poder proteger de la COVID-19 a las personas que son m\u00e1s vulnerables.<\/p>\n\n\n\n El glutati\u00f3n existe en estado reducido (GSH) y oxidado (GSSG). El glutati\u00f3n (GSH) tiene la funci\u00f3n de antioxidante maestro en todos los tejidos. En la alta concentraci\u00f3n de la forma reducida (milimolar) destaca su papel central en el control de muchos procesos como la desintoxicaci\u00f3n, el plegamiento de prote\u00ednas, la defensa antiviral y la respuesta inmunitaria. La regeneraci\u00f3n de GSH a partir de GSSG es catalizada por la glutati\u00f3n reductasa.<\/p>\n\n\n\n Se sabe que los antioxidantes, como la N-acetilciste\u00edna, aumentan el contenido intracelular de GSH, secuestran los radicales libres y protegen el ADN, las prote\u00ednas del citosol y los l\u00edpidos de las membranas celulares. Por eso, se ha estado a\u00f1adiendo al tratamiento est\u00e1ndar en pacientes con COVID-19.<\/p>\n\n\n\n Bajo esta premisa, algunos autores plantean la hip\u00f3tesis de que la NAC podr\u00eda actuar como un potencial agente terap\u00e9utico para los pacientes con infecci\u00f3n por SARS-CoV-2, teniendo en cuenta datos previos sobre su papel en la inhibici\u00f3n de la replicaci\u00f3n de otros virus, el aumento de la cantidad intra y extracelular de L-ciste\u00edna, de la cantidad de glutati\u00f3n en sangre, del n\u00famero de CD4+ y CD8+ y una menor p\u00e9rdida de c\u00e9lulas T.<\/p>\n\n\n\n Las actividades farmacol\u00f3gicas de la NAC y su funci\u00f3n en los mecanismos de progresi\u00f3n de la enfermedad la convierten en un agente terap\u00e9utico para la COVID-19, ya que los tratamientos actuales son limitados y, en ocasiones, no son \u00f3ptimos.<\/p>\n\n\n\n La NAC parece segura, tolerable, asequible y est\u00e1 disponible, lo que aumenta su inter\u00e9s. Aunque la eficacia cl\u00ednica y los reg\u00edmenes de dosificaci\u00f3n de la NAC han sido probados en entorno de pr\u00e1ctica cl\u00ednica con series de pacientes reducidas, los resultados son prometedores.<\/p>\n\n\n\n De hecho, la experiencia aportada por algunos centros hospitalarios espa\u00f1oles durante la pandemia abre la posibilidad de iniciar estudios que validen los resultados obtenidos en pacientes con COVID-19 ingresados que recibieron un tratamiento con NAC a\u00f1adido al tratamiento convencional, teniendo en cuenta su papel como precursor de glutati\u00f3n, que es la principal mol\u00e9cula antioxidante dentro de la cascada del estr\u00e9s oxidativo.<\/p>\n\n\n\n Los beneficios de la NAC se deben a su acci\u00f3n como antioxidante. En una enfermedad infecciosa que tiene una respuesta inflamatoria grave, una mol\u00e9cula antioxidante puede ser potencialmente beneficiosa.<\/p>\n\n\n\n De hecho, los datos experimentales confirman esta hip\u00f3tesis, avalada tambi\u00e9n por la experiencia acumulada en diversos centros hospitalarios durante la pandemia, sobre todo, en la primera ola. Habr\u00e1 que seguir trabajando en esta l\u00ednea de una forma m\u00e1s adecuada para poder dar validez cient\u00edfica a la experiencia acumulada.<\/p>\n\n\n\nV\u00eda de entrada<\/strong><\/h2>\n\n\n\n
Modular la respuesta<\/strong><\/h2>\n\n\n\n
Citoquinas implicadas<\/strong><\/h2>\n\n\n\n
Primeras respuestas<\/strong><\/h2>\n\n\n\n
Citocinas proinflamatorias<\/strong><\/h2>\n\n\n\n
Inmunidad celular<\/strong><\/h2>\n\n\n\n
Acci\u00f3n en la COVID-19<\/strong><\/h2>\n\n\n\n
Antioxidante maestro<\/strong><\/h2>\n\n\n\n
Inmunidad adaptativa<\/strong><\/h2>\n\n\n\n
Validar resultados<\/strong><\/h2>\n\n\n\n